PROTAC: 학계와 산업계를 위한 훌륭한 기회(2020년부터 2021년까지 업데이트)

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PROTAC: 학계와 산업계를 위한 훌륭한 기회(2020년부터 2021년까지 업데이트)

신호 전달 및 표적 치료

신호 변환 및 표적 치료 7권, 기사 번호: 181(2022) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

PROTAC(단백질 분해 타겟 키메라) 기술은 최근 몇 년간 등장한 새로운 단백질 분해 전략입니다. 이는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 통해 표적 단백질의 유비퀴틴화 및 분해를 유도하기 위해 이중기능성 소분자를 사용합니다. PROTAC은 암, 면역 장애, 바이러스 감염 및 신경퇴행성 질환과 같은 질병에 대한 잠재적인 임상 치료법으로 사용될 수 있을 뿐만 아니라 촉매적이고 가역적이며 신속한 방식으로 생물학적 연구를 위한 고유한 화학적 녹다운 도구를 제공합니다. 2019년 우리 그룹은 2019년 말 이전에 보고된 PROTAC의 대표 화합물을 요약한 리뷰 기사 "PROTAC: 학계와 산업계를 위한 좋은 기회"를 저널에 게재했습니다. 지난 2년 동안 단백질 분해 전 분야가 단백질 분해를 경험했습니다. 단백질 분해 기술에 관한 연구 논문의 대폭적인 증가뿐만 아니라, 임상에 진입했고 곧 임상 단계에 진입할 저분자 분해제의 급격한 증가 등 급속한 발전이 이루어지고 있습니다. PROTAC 및 분자 접착제 기술 외에도 다른 새로운 분해 기술도 빠르게 발전하고 있습니다. 이 기사에서는 2020~2021년에 발표된 관련 표적의 대표적인 PROTAC을 주로 요약하고 검토하여 단백질 분해 분야의 흥미로운 발전을 연구자들에게 제시합니다. 이 분야에서 해결해야 할 문제도 간략하게 소개하겠습니다.

2001년에 Crews 그룹과 Deshaies 그룹은 PROTAC의 첫 번째 사례를 보고했습니다.1 새로운 화학 생물학 기술인 PROTAC는 표적 단백질과 E3 유비퀴틴 리가제에 동시에 결합할 수 있는 이중 기능성 소분자로 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 탈취하여 화학적 녹다운 전략을 제시합니다. 표적 단백질이 유비퀴틸화되고 프로테아좀에 의해 분해되도록 유도합니다(그림 1). 지난 20년 동안, 특히 E3 리가제 리간드인 포말리도마이드를 기반으로 한 dBET1 PROTAC이 2015년 BET 단백질을 성공적으로 분해한 이후2, PROTAC 분야는 급속한 발전의 시기를 맞이했습니다(그림 2a). 지금까지 다양한 유형의 흥미로운 단백질을 분해하기 위해 다양한 E3 리가제 및 단백질 리간드에서 유래된 다양한 PROTAC이 공개되었습니다.

PROTAC 매개 단백질 분해 메커니즘

2001년부터 2021년까지 PROTAC에 관한 연구. a 2001년부터 2021년까지 PROTAC에 관한 간행물. b ARV-110 및 ARV-471의 구조. c 2001~2019년과 2001~2021년의 다양한 질병에 대한 PROTAC 목표 비교. d 분해성 키나제의 분류 및 백분율

PROTACs 기술은 독특한 작용기전으로 업계에서 큰 주목을 받으며 암, 면역질환, 바이러스 감염, 신경퇴행성 질환 등의 치료 가능성에 응용되고 있다. 임상단계 바이오의약품 기업인 아리비나스가 최근 공개했다. 안드로겐 수용체(AR) 분해제 ARV-110과 에스트로겐 수용체(ER) 분해제 ARV-471의 구조(그림 2b).3,4,5 이전에 발표된 결과는 ARV-110이 다음에 대해 안전하고 효과적이라는 것을 나타냅니다. 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC) 환자. 이는 PROTAC의 첫 번째 임상시험 데이터로, PROTAC 기술을 새로운 치료 전략으로 전환하는 데 이정표를 제시합니다. 임상 시험에 들어간 최초의 표적 에스트로겐 수용체 분해제인 ARV-471은 유방암 환자에게 희망을 가져다 줄 수 있는 또 다른 잠재적인 동종 최고의 약물입니다. PROTAC 분자를 표적으로 하는 AR 및 ER 외에도 지난 2년 동안 점점 더 많은 PROTAC 분해제가 임상 시험 단계에 진입했습니다. 예를 들어, 이러한 PROTAC 분자의 새로운 표적에는 BCL-xL, IRAK4, STAT3, BTK, BRD9, MDM2 등이 포함되며, 그 중 대부분이 동급 최고의 표적입니다. PROTAC은 가능한 임상 치료법으로 사용될 뿐만 아니라 유전자 편집 작업 없이 단백질 수준을 직접 제어할 수 있는 효율적인 단백질 녹다운 도구입니다. 이는 기존 유전 연구 도구에 대한 유용한 보충 자료로 사용될 수 있으며 많은 근본적인 생물학적 질문에 대한 가능한 답변을 제공할 수 있습니다. PROTAC의 메커니즘과 생물학적 연구 및 질병 치료에서의 큰 잠재력에 대한 심층적인 이해로 인해 점점 더 많은 연구자들이 이 분야에 주목하기 시작했으며 더 많은 표적이 PROTAC 분자에 의해 분해 가능한 것으로 입증되었습니다. 2019년에 우리는 이 저널에 PROTAC에 대한 리뷰를 작성했는데,6 당시 분해될 수 있는 단백질이 약 40개 있었다고 요약했습니다. 2021년 12월 최신 통계에 따르면 보고된 PROTAC 목표는 130개 이상에 도달했습니다(그림 2c). 2020~2021년 보고된 분해대상 수(약 90개)는 지난 18년간의 총량을 완전히 초과해 단백질 분해시대가 도래했음을 시사한다.

60% at 1 µM), but could not overcome the common drug-resistant mutants, especially for T315I mutant.146 In 2019, Crews group designed and synthesized a series of VHL-based BCR-ABL degraders by using the allosteric GNF family compounds of BCR-ABL.147 They optimized the linker portion of the degraders to improve both potency and cell permeability, obtaining the lead degrader 82 (GMB-475, Fig. 21). The degrader induced rapid proteasomal degradation and inhibition of downstream biomarkers in both human CML K562 cells and murine Ba/F3 cells. Besides, it inhibited the proliferation of BCL-ABL mutant Ba/F3 cells (T315I and G250E) more effectively than inhibitor Imatinib. Scaffold hopping is one of the common methods for structural modification of drugs in medicinal chemistry, which is a method to obtain novel core scaffold by changing the core structure of known active compounds. Subsequently, they employed a scaffold hopping approach to enhance the activity of GMB-475 to obtain the degrader 83 (GMB-805, Fig. 21).148 The new BCL-ABL degrader 83 (GMB-805) demonstrated more than ten-folds increase in ability to induce BCL-ABL degradation, and improved pharmacokinetic properties and in vivo activity./p>

300 kDa). The degrader 138 (dCBP-1) had potent antiproliferative activity in multiple myeloma cells. Compared with the treatment of bromodomain and KAT domain inhibitors alone or in combination, it had enhanced effects on MYC gene expression programs, anti-proliferation, and chromatin structure in multiple myeloma. As an effective degrader of this unique acetyltransferase, degrader 138 (dCBP-1) was a useful tool to analyze the mechanisms of these factors coordinate enhancer activity in normal and cancer cells./p>

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PROTAC: 학계와 산업계를 위한 훌륭한 기회(2020년부터 2021년까지 업데이트)