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May 07, 2023
PROTAC: 학계와 산업계를 위한 훌륭한 기회(2020년부터 2021년까지 업데이트)
신호 전달 및 표적 치료
신호 변환 및 표적 치료 7권, 기사 번호: 181(2022) 이 기사 인용
21,000번의 액세스
33 인용
38 알트메트릭
측정항목 세부정보
PROTAC(단백질 분해 타겟 키메라) 기술은 최근 몇 년간 등장한 새로운 단백질 분해 전략입니다. 이는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 통해 표적 단백질의 유비퀴틴화 및 분해를 유도하기 위해 이중기능성 소분자를 사용합니다. PROTAC은 암, 면역 장애, 바이러스 감염 및 신경퇴행성 질환과 같은 질병에 대한 잠재적인 임상 치료법으로 사용될 수 있을 뿐만 아니라 촉매적이고 가역적이며 신속한 방식으로 생물학적 연구를 위한 고유한 화학적 녹다운 도구를 제공합니다. 2019년 우리 그룹은 2019년 말 이전에 보고된 PROTAC의 대표 화합물을 요약한 리뷰 기사 "PROTAC: 학계와 산업계를 위한 좋은 기회"를 저널에 게재했습니다. 지난 2년 동안 단백질 분해 전 분야가 단백질 분해를 경험했습니다. 단백질 분해 기술에 관한 연구 논문의 대폭적인 증가뿐만 아니라, 임상에 진입했고 곧 임상 단계에 진입할 저분자 분해제의 급격한 증가 등 급속한 발전이 이루어지고 있습니다. PROTAC 및 분자 접착제 기술 외에도 다른 새로운 분해 기술도 빠르게 발전하고 있습니다. 이 기사에서는 2020~2021년에 발표된 관련 표적의 대표적인 PROTAC을 주로 요약하고 검토하여 단백질 분해 분야의 흥미로운 발전을 연구자들에게 제시합니다. 이 분야에서 해결해야 할 문제도 간략하게 소개하겠습니다.
2001년에 Crews 그룹과 Deshaies 그룹은 PROTAC의 첫 번째 사례를 보고했습니다.1 새로운 화학 생물학 기술인 PROTAC는 표적 단백질과 E3 유비퀴틴 리가제에 동시에 결합할 수 있는 이중 기능성 소분자로 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 탈취하여 화학적 녹다운 전략을 제시합니다. 표적 단백질이 유비퀴틸화되고 프로테아좀에 의해 분해되도록 유도합니다(그림 1). 지난 20년 동안, 특히 E3 리가제 리간드인 포말리도마이드를 기반으로 한 dBET1 PROTAC이 2015년 BET 단백질을 성공적으로 분해한 이후2, PROTAC 분야는 급속한 발전의 시기를 맞이했습니다(그림 2a). 지금까지 다양한 유형의 흥미로운 단백질을 분해하기 위해 다양한 E3 리가제 및 단백질 리간드에서 유래된 다양한 PROTAC이 공개되었습니다.
PROTAC 매개 단백질 분해 메커니즘
2001년부터 2021년까지 PROTAC에 관한 연구. a 2001년부터 2021년까지 PROTAC에 관한 간행물. b ARV-110 및 ARV-471의 구조. c 2001~2019년과 2001~2021년의 다양한 질병에 대한 PROTAC 목표 비교. d 분해성 키나제의 분류 및 백분율
PROTACs 기술은 독특한 작용기전으로 업계에서 큰 주목을 받으며 암, 면역질환, 바이러스 감염, 신경퇴행성 질환 등의 치료 가능성에 응용되고 있다. 임상단계 바이오의약품 기업인 아리비나스가 최근 공개했다. 안드로겐 수용체(AR) 분해제 ARV-110과 에스트로겐 수용체(ER) 분해제 ARV-471의 구조(그림 2b).3,4,5 이전에 발표된 결과는 ARV-110이 다음에 대해 안전하고 효과적이라는 것을 나타냅니다. 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC) 환자. 이는 PROTAC의 첫 번째 임상시험 데이터로, PROTAC 기술을 새로운 치료 전략으로 전환하는 데 이정표를 제시합니다. 임상 시험에 들어간 최초의 표적 에스트로겐 수용체 분해제인 ARV-471은 유방암 환자에게 희망을 가져다 줄 수 있는 또 다른 잠재적인 동종 최고의 약물입니다. PROTAC 분자를 표적으로 하는 AR 및 ER 외에도 지난 2년 동안 점점 더 많은 PROTAC 분해제가 임상 시험 단계에 진입했습니다. 예를 들어, 이러한 PROTAC 분자의 새로운 표적에는 BCL-xL, IRAK4, STAT3, BTK, BRD9, MDM2 등이 포함되며, 그 중 대부분이 동급 최고의 표적입니다. PROTAC은 가능한 임상 치료법으로 사용될 뿐만 아니라 유전자 편집 작업 없이 단백질 수준을 직접 제어할 수 있는 효율적인 단백질 녹다운 도구입니다. 이는 기존 유전 연구 도구에 대한 유용한 보충 자료로 사용될 수 있으며 많은 근본적인 생물학적 질문에 대한 가능한 답변을 제공할 수 있습니다. PROTAC의 메커니즘과 생물학적 연구 및 질병 치료에서의 큰 잠재력에 대한 심층적인 이해로 인해 점점 더 많은 연구자들이 이 분야에 주목하기 시작했으며 더 많은 표적이 PROTAC 분자에 의해 분해 가능한 것으로 입증되었습니다. 2019년에 우리는 이 저널에 PROTAC에 대한 리뷰를 작성했는데,6 당시 분해될 수 있는 단백질이 약 40개 있었다고 요약했습니다. 2021년 12월 최신 통계에 따르면 보고된 PROTAC 목표는 130개 이상에 도달했습니다(그림 2c). 2020~2021년 보고된 분해대상 수(약 90개)는 지난 18년간의 총량을 완전히 초과해 단백질 분해시대가 도래했음을 시사한다.